Les axes de recherche :
Le projet de recherché de l’équipe se focalise sur la compréhension des mécanismes impliqués dans les maladies inflammatoires et plus particulièrement dans les maladies rénales à complexes immuns. Les maladies chroniques rénales (CKD) peuvent affecter différentes structures du rein : les glomérules (glomérulonéphrites, GN), les vaisseaux rénaux et le compartiment tubulo-interstitiel.
Parmi les GN, la néphropathie à IgA (N-IgA) est une des premières causes mondiales d’insuffisance rénale. Il est par conséquent crucial de caractériser les mécanismes conduisant à la N-IgA. Nous avons précédemment montré que le récepteur à la transferrine (TfR1) est le récepteur mésangial qui lie les IgA1 et, dans un contexte physiologique, cette interaction est impliquée dans la prolifération des erythroblastes. Dans la physiopathologie de la N-IgA, le TfR est surexprimé sur les cellules mésangiales, induisant leur prolifération, via la voie PI3K/Akt et la production de cytokines inflammatoires via la voie MAPK/Erk. Nous avons développé un nouveau modèle murin humanisé de la N-IgA (souris a1KI-CD89Tg) et montré que le CD89 soluble(s) joue un rôle clé dans la N-IgA induisant la formation de dépôts néphrotxiques, la surexpression du TfR1 et de la transglutaminsae 2 (TG2). La délétion du gène de la TG2 est protectrice dans la maladie, montrant pour la première fois que la TG2 joue un rôle crucial dans la N-IgA.
Nous avons également montré des similarités mécanistiques dans la maladie céliaque (CD) et la N-IgA. Dans un travail collaboratif, nous avons montré une augmentation des complexes d’IgA contenant un peptide de la gliadine et une expression apicale du TfR1 sur les entérocytes chez les patients souffrant d’une CD active. Cette surexpression permet la transcytose rétrograde des peptides de la gliadine de la partie apicale vers la partie basale des entérocytes. De plus, nous avons établi récemment un modèle murin sensible au gluten qui développe des caractéristiques de la maladie CD, incluant la surexpression de la TG2 et du TfR1, la surproduction d’IgA. Les anomalies des IgA se produisent également dans la cirrhose alcoolique (AC), avec des dépôts d’IgA mésangiaux et le développement d’une N-IgA secondaire. Nous avons montré que la glycosylation anormale des IgA, les complexes IgA-CD89s, des caractéristiques de la N-IgA primaire, sont présentes dans la AC, indiquant des facteurs environnementaux communs qui pourrait influencer la survenue de la N-IgA.
L’équipe utilise des approches fondamentales et transversales pour étudier la modulation de l’inflammation et de l’activation cellulaire via les récepteurs à motifs ITAM. Nous avons montré que le récepteur CD89 (FcaRI) est une molécule commutatrice pouvant induire une inhibition ou une activation cellulaire, dépendantes de la configuration de son ITAM et qui participe à l’inhibisome. La configuration ITAM inhibiteur (ITAMi) du CD89 prévient le développement de l’inflammation dans les poumons et reins. Le récepteur aux IgG FcgRIII (CD16), un autre récepteur à motif ITAM, permet à la bactérie E coli d’échapper au système immunitaire qui se fixe à ce récepteur induisant un ITAMi lors d’infections. Les IVIg induisent également un signal ITAMi via le CD16. Récemment, nous avons exploré si le changement d’un signal activateur au niveau du FcγRIIA en ITAMi avait une relevance thérapeutique dans un modèle d’arthrite rhumatoïde chez des souris exprimant le FcγRIIA-R131 humain. Les anticorps anti-FcγRIIA ou des IVIg préviennent le développement de l’arthrite dans ces souris via l’induction d’un ITAMi. L’ITAMi de ce récepteur réverse le phénotype inflammatoire des cellules infiltrant le liquide synovial de patients. Nos résultats montrent que la commutation du signal ITAM vers un ITAMi ouvre de nouvelles perspectives dans les maladies inflammatoires.
